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　　反芻動(dòng)物(牛、羊等)育種技術(shù)是保障全球肉奶供給、提升畜牧業(yè)經(jīng)濟(jì)價(jià)值的核心領(lǐng)域。據(jù)行業(yè)數(shù)據(jù)，優(yōu)良品種可使牛、羊出欄周期縮短20%、肉奶產(chǎn)量提升15-20%。但牛、羊等反芻動(dòng)物生物育種已陷入瓶頸：常用“二倍體體細(xì)胞編輯+體細(xì)胞核移植(SCNT)”技術(shù)路徑，牛、羊體細(xì)胞傳代能力有限且兩套染色體，導(dǎo)致基因編輯耗時(shí)常達(dá)1-2年，再及克隆重編程不徹底的問(wèn)題，使得編輯牛、羊成活率不足5%，嚴(yán)重制約著生物育種效率。

　　2025年10月7日，內(nèi)蒙古大學(xué)楊磊教授、李光鵬教授與同濟(jì)大學(xué)高紹榮院士團(tuán)隊(duì)合作在Nature大子刊《Nature Biotechnology》(IF=41.7,IF5=59.5)發(fā)表題為“Generation of modified cows and sheep from spermatid-like haploid embryonic stem cells”研究論文，在大動(dòng)物生物育種領(lǐng)域取得重大突破性進(jìn)展。該研究創(chuàng)新性建立了“孤雄單倍體干細(xì)胞(haESCs)+‘類精子’表觀修飾(spermatid-like)+非整合引導(dǎo)編輯(ePE)”三位一體的單倍體育種策略，不僅破解牛、羊單倍體干細(xì)胞建系和應(yīng)用核心痛點(diǎn)，更成功培育出MSTN基因編輯牛羊，為反芻動(dòng)物育種開(kāi)辟全新路徑。此外，雜志同期刊還發(fā)了「News & Views」評(píng)論文章，重點(diǎn)推薦介紹了這項(xiàng)工作。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02832-4

News & Views評(píng)論鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02769-8

　　核心突破：全新FACE培養(yǎng)液+“類精子”修飾，攻克牛、羊單倍體干細(xì)胞建系與應(yīng)用難題

　　在大動(dòng)物領(lǐng)域，單倍體育種技術(shù)未能實(shí)現(xiàn)的最大阻礙是無(wú)法穩(wěn)定獲得單倍體干細(xì)胞系，此前全球僅在嚙齒類(小鼠[1, 2]、大鼠[3])和靈長(zhǎng)類(人[4]、猴[5])中獲得了穩(wěn)定單倍體干細(xì)胞，牛、羊反芻類因細(xì)胞培養(yǎng)體系特殊，既難以建立可傳代的單倍體干細(xì)胞，更無(wú)法解決其注射卵母細(xì)胞后的胚胎發(fā)育停滯問(wèn)題，導(dǎo)致牛、羊單倍體育種策略長(zhǎng)期“紙上談兵”。本研究以“構(gòu)建牛、羊單倍體育種技術(shù)體系”為核心目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)了三大關(guān)鍵突破：

　　1.突破單倍體培養(yǎng)瓶頸：首次研發(fā)全新FACE培養(yǎng)液，成功建立了可穩(wěn)定傳代的牛、羊孤雄單倍體干細(xì)胞系(haESCs)，為牛、羊單倍體育種提供了“核心編輯載體”，填補(bǔ)該領(lǐng)域底盤細(xì)胞資源空白;

　　2.明確多能性應(yīng)用基礎(chǔ)：通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，牛、羊haESCs具備形成態(tài)（Formative）多能性(介于初始態(tài)與激發(fā)態(tài)之間，更貼近體內(nèi)早期胚胎細(xì)胞特性)，可分化為三胚層細(xì)胞、形成嵌合體胚胎，還能在體外誘導(dǎo)為原始生殖細(xì)胞(PGCs)，為后續(xù)用于“人造”牛、羊配子、胚胎培育奠定了關(guān)鍵材料基礎(chǔ);

　　3.建立“類精子”表觀修飾策略：當(dāng)牛、羊haSCs直接注射到卵母細(xì)胞(iCHI)替代精子后，雌性原核中組蛋白H3K4/K9/K27me3修飾異位表達(dá)，成為重構(gòu)胚胎發(fā)育的“致命障礙”。團(tuán)隊(duì)先嘗試過(guò)表達(dá)去甲基化酶KDM5B/4D/6A，但未能糾正修飾異常反而加劇了haSCs二倍化;最終通過(guò)瞬時(shí)表達(dá)魚(yú)精蛋白(Prm1)策略，誘導(dǎo)haSCs細(xì)胞核濃縮為“類精子”結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞階段替換“擠出”冗余甲基化修飾，成功獲得了高質(zhì)量Pro-iCHI重構(gòu)胚胎，并獲得健康可育活體牛(出生率14.3%)，這一方案首次解決了單倍體重構(gòu)胚胎發(fā)育難題，使囊胚形成率提升至體外受精胚胎水平，為后續(xù)基因編輯活體制備掃清了障礙。

圖1牛羊單倍體Pro-iCHI技術(shù)

　　關(guān)鍵應(yīng)用：非整合PE基因編輯工具，成功獲得基因編輯活體牛

　　MSTN基因是牛羊育種的“黃金靶點(diǎn)”——其表達(dá)的肌抑素會(huì)抑制肌肉生長(zhǎng)，敲除后可使牛羊肌肉量提升20%-30%、改善肉品質(zhì)，是優(yōu)良肉牛、肉羊培育的核心目標(biāo)。但傳統(tǒng)“二倍體體細(xì)胞編輯+體細(xì)胞克隆”，編輯動(dòng)物出生率不足5%，嚴(yán)重影響大動(dòng)物育種效果。團(tuán)隊(duì)依托建立的“孤雄單倍體干細(xì)胞+‘類精子’表觀修飾”技術(shù)策略，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了非整合引導(dǎo)編輯工具(ePE)，在單倍體haESCs中一次性敲除MSTN基因，編輯效率達(dá)到100%;經(jīng)篩選獲得MSTN基因編輯陽(yáng)性的Pro-iCHI胚胎后，通過(guò)胚胎移植技術(shù)，最終成功培育出1只基因編輯早產(chǎn)羔羊和2頭健康的基因編輯牛(出生率13.3%)，這一成果直接驗(yàn)證了“haESCs + spermatid-like + ePE”在牛、羊育種中的可行性，標(biāo)志著牛、羊單倍體育種從“技術(shù)探索”邁向“實(shí)際應(yīng)用”。

圖2通過(guò)Pro-iCHI技術(shù)制備基因編輯牛羊

　　研究意義：重塑牛羊生物育種模式，推動(dòng)反芻動(dòng)物產(chǎn)業(yè)升級(jí)

　　這項(xiàng)研究的價(jià)值，不僅在于成功獲得基因編輯反芻動(dòng)物活體，更在于徹底突破牛、羊生物育種瓶頸，為反芻動(dòng)物育種提供“資源+技術(shù)+產(chǎn)業(yè)”三重支撐：

　　1.填補(bǔ)資源空白：首次建立的牛、羊孤雄單倍體干細(xì)胞系，為牛、羊種質(zhì)創(chuàng)新提供全新“編輯載體”，改變此前依賴體細(xì)胞克隆的被動(dòng)局面;

　　2.革新育種路徑：?jiǎn)伪扼w特性讓基因編輯更高效，“類精子”修飾大幅提升胚胎成活率，相比傳統(tǒng)育種20年的周期，該策略可在12個(gè)月內(nèi)獲得新種質(zhì)，培育周期縮短95%，顯著降低產(chǎn)業(yè)成本;

　　3.拓展應(yīng)用場(chǎng)景：該技術(shù)體系不僅可用于MSTN基因編輯，還能靶向牛、羊抗病基因(如抗布魯氏菌病)、產(chǎn)奶性狀(如乳蛋白基因)，為牛、羊多性狀協(xié)同改良提供可能，未來(lái)有望培育“高產(chǎn)量、高品質(zhì)、高抗病”的綜合優(yōu)良品種，推動(dòng)反芻動(dòng)物育種產(chǎn)業(yè)升級(jí)。

　　本研究核心工作依托省部共建草原家畜生殖調(diào)控與繁育國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展，內(nèi)蒙古大學(xué)楊磊教授、李光鵬教授和同濟(jì)大學(xué)高紹榮院士為共同通訊作者，楊磊教授、狄安琪博士、宋麗爽講師為共同第一作者。研究過(guò)程中得到東北農(nóng)業(yè)大學(xué)劉忠華教授的大力支持。值得關(guān)注的是，李光鵬教授課題組長(zhǎng)期深耕“優(yōu)良性狀研發(fā)與生物育種技術(shù)應(yīng)用”，此前已在牛、羊體細(xì)胞克隆、基因編輯、奶綿羊育種等領(lǐng)域取得突破，此次研究進(jìn)一步鞏固其在牛、羊育種領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，為我國(guó)反芻動(dòng)物育種技術(shù)自主創(chuàng)新奠定基礎(chǔ)。

　　[1] Li, W., et al., Androgenetic haploid embryonic stem cells produce live transgenic mice. Nature, 2012. 490(7420): p. 407-11.

　　[2] Yang, H., et al., Generation of genetically modified mice by oocyte injection of androgenetic haploid embryonic stem cells. Cell, 2012. 149(3): p. 605-17.

　　[3] Li, W., et al., Genetic modification and screening in rat using haploid embryonic stem cells. Cell Stem Cell, 2014. 14(3): p. 404-14.

　　[4] Zhang, X.M., et al., In vitro expansion of human sperm through nuclear transfer. Cell Res, 2020. 30(4): p. 356-359.

　　[5] Yang, H., et al., Generation of haploid embryonic stem cells from Macaca fascicularis monkey parthenotes. Cell Res, 2013. 23(10): p. 1187-200.